Clésinger apprend la sculpture auprès de son père, le grand sculpteur académique, Georges-Philippe Clésinger. Ce dernier l’emmène à Rome six ans, où il deviendra l’élève de l’artiste danois néoclassique Bertel Thorvaldsen qui l’influence pour le reste de son œuvre. En 1839, il étudie pendant une courte période sous la tutelle de David D'Angers avant de voyager en Europe.

Clésinger entame sa carrière au Salon de Paris, en 1843, avec le buste de Vicomte Jules de Valdahon. Mais c’est en 1947, dans le même lieu, que le sculpteur présente « Femme piquée par un serpent », provoquant un scandale. Des accusations sonnent, son érotisme, son indécence, et sa réalisation d’après un moulage sur le vif sont dénoncés.

Après une forte critique de son « François 1er à cheval », commandé par le Louvre mais rapidement refusé, il s’installe à Rome puis revient à Paris. Sa réputation a changé : ses bustes de personnalités et d’artistes, ses compositions allégoriques et mythologiques et ses statues d’animaux font naître des éloges.

Il reçoit la croix de chevalier de la Légion d'honneur en 1849 et devient officier de l'ordre en 1864. À la mort du compositeur-pianiste Frédéric Chopin, le 17 octobre 1849, Clésinger réalise le masque mortuaire de Chopin et un moulage de ses mains. Il sculpte également, en 1850, le monument funéraire en marbre blanc d'Euterpe, la muse de la musique, pour la tombe de Chopin au cimetière du Père Lachaise, à Paris.

Les exquises œuvres en marbre monumentales de Clesinger ont ensuite été réduites à une plus petite échelle pour être coulées en bronze par Barbedienne ou Susse. À proprement parler, Clésinger ne peut pas être qualifié d'animalier, bien que le modelage des animaux était à sa portée. On peut citer par exemple son Jeune faon (1846), le Taureau romain (1859) et le Combat de taureaux romains (1864). En 1868 et 1870, il organise des ventes aux enchères publiques de ses propres œuvres, s'appropriant ainsi son propre succès artistique. Parfois, il a édité ses propres œuvres. Il a également utilisé la fonderie Marnyhac à Paris.

Clésinger était, sans aucun doute, un sculpteur instinctif et sensuel et un artisan exceptionnel admiré par beaucoup, y compris le poète et critique Charles Baudelaire. Il s’éteint le 5 janvier 1883 à l'âge de 68 ans

Son travail a eu une forte influence sur d'autres sculpteurs, qui plus tard ont donné au corps féminin plus de réalité et de rapprochement avec la nature.